Patrick Ryan Gentry

Kort præsentation

G protein-koblede receptorer (GPCR'er) er vigtige mediatorer af normal cellefunktion og fejl i deres funktion er forbundet med mange sygdomstilstande. På trods af deres vigtige funktion, er 121 (35%) ikke-olfaktoriske GPCR'er klassificeret som "orphan-receptorer", dvs. deres endogene ligand er ukendt. En central udfordring i studier af orphan receptorer er manglen på aktive signalstoffer til at undersøge receptorernes signalvej(e), virkningsmekanismer, og / eller (pato)-fysiologiske funktioner. Identifikation af ​​sådanne signalstoffer hindres af manglende viden om orphan reeptorernes signalvej(e) som komplicerer processen med at screene ligander for disse receptorer. I indeværende projekt vil jeg identificere nye selektive signalstoffer til en række udvalgte orphan receptorer. Jeg vil teste hypotese-baserede stofbiblioteker af formodede ligander, der er blevet skræddersyet til at binde til orphan receptorer med høj sandsynlighed for selektivitet, affinitet og effekt. Disse »intelligente« stofbiblioteker bygger på unik keminformatisk analyse af mere end 144.000 GPCR-ligander og virtuel screening af farmakoforer baseret på alle tilgængelige GPCR krystalstrukturer. Disse stofbiblioteker vil blive screenet i in vitro assays der måler en bred vifte af G protein-afhængige og -uafhængige signaleringsveje. Aktive stoffer fra screeningen vil blive testet i traditionelle signalvejs-specifikke farmakologiske assays for at danne signaleringsprofiler for orphan receptorerne. De nye signalstoffer vil give forskersamfundet tiltrængte signalstoffer til opfølgende studier af orphan receptorernes (pato)-fysiologi.