Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

Anders Buchard

Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

Afdeling for Retsgenetik

Abstract

Dansk Resumé

Mennesker reagerer forskelligt på lægemidler. Den samme dosis af et givent lægemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan være mange årsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons på lægemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 dødsfald årligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindlæggelser skyldes lægemiddel-bivirkninger. En bedre forståelse af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af lægemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men også en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekylær-biologien i de sidste 20 år, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forhåbentligt snart være muligt at individualisere medicineringen baseret på gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske undersøgelser muligvis hjælpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et lægemiddel påvirkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, når dødsårsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medfører at et lægemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at lægemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medføre en dødelig forgiftning.

Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Formålet med første delprojekt er, at undersøge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der undersøger effekten ved at være deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige omsættere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde været udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt omsættende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de øvrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem målinger af metadon. Vi viser, at præ-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved måling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at præ-analytisk variation bør være inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi undersøgte også, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for mængden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke belæg for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en højere R/S ratio blandt de afdøde end tidligere reporteret i levende.

Originalsprog	Engelsk

Udgivelsessted	København
Forlag	Museum Tusculanum
Status	Udgivet - 2009

Emneord

Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet

Citationsformater

@phdthesis{47faa9a09bb111debc73000ea68e967b,

title = "Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine",

abstract = "Dansk Resum{\'e} Mennesker reagerer forskelligt p{\aa} l{\ae}gemidler. Den samme dosis af et givent l{\ae}gemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan v{\ae}re mange {\aa}rsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons p{\aa} l{\ae}gemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 d{\o}dsfald {\aa}rligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindl{\ae}ggelser skyldes l{\ae}gemiddel-bivirkninger. En bedre forst{\aa}else af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af l{\ae}gemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men ogs{\aa} en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekyl{\ae}r-biologien i de sidste 20 {\aa}r, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forh{\aa}bentligt snart v{\ae}re muligt at individualisere medicineringen baseret p{\aa} gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske unders{\o}gelser muligvis hj{\ae}lpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et l{\ae}gemiddel p{\aa}virkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, n{\aa}r d{\o}ds{\aa}rsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medf{\o}rer at et l{\ae}gemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at l{\ae}gemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medf{\o}re en d{\o}delig forgiftning. Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Form{\aa}let med f{\o}rste delprojekt er, at unders{\o}ge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der unders{\o}ger effekten ved at v{\ae}re deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige oms{\ae}ttere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde v{\ae}ret udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt oms{\ae}ttende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de {\o}vrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem m{\aa}linger af metadon. Vi viser, at pr{\ae}-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved m{\aa}ling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at pr{\ae}-analytisk variation b{\o}r v{\ae}re inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi unders{\o}gte ogs{\aa}, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for m{\ae}ngden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke bel{\ae}g for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en h{\o}jere R/S ratio blandt de afd{\o}de end tidligere reporteret i levende.",

keywords = "Faculty of Health and Medical Sciences",

author = "Anders Buchard",

year = "2009",

language = "English",

publisher = "Museum Tusculanum",

}

TY - BOOK

T1 - Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

AU - Buchard, Anders

PY - 2009

Y1 - 2009

N2 - Dansk Resumé Mennesker reagerer forskelligt på lægemidler. Den samme dosis af et givent lægemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan være mange årsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons på lægemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 dødsfald årligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindlæggelser skyldes lægemiddel-bivirkninger. En bedre forståelse af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af lægemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men også en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekylær-biologien i de sidste 20 år, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forhåbentligt snart være muligt at individualisere medicineringen baseret på gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske undersøgelser muligvis hjælpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et lægemiddel påvirkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, når dødsårsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medfører at et lægemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at lægemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medføre en dødelig forgiftning. Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Formålet med første delprojekt er, at undersøge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der undersøger effekten ved at være deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige omsættere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde været udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt omsættende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de øvrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem målinger af metadon. Vi viser, at præ-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved måling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at præ-analytisk variation bør være inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi undersøgte også, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for mængden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke belæg for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en højere R/S ratio blandt de afdøde end tidligere reporteret i levende.

AB - Dansk Resumé Mennesker reagerer forskelligt på lægemidler. Den samme dosis af et givent lægemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan være mange årsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons på lægemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 dødsfald årligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindlæggelser skyldes lægemiddel-bivirkninger. En bedre forståelse af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af lægemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men også en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekylær-biologien i de sidste 20 år, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forhåbentligt snart være muligt at individualisere medicineringen baseret på gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske undersøgelser muligvis hjælpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et lægemiddel påvirkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, når dødsårsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medfører at et lægemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at lægemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medføre en dødelig forgiftning. Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Formålet med første delprojekt er, at undersøge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der undersøger effekten ved at være deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige omsættere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde været udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt omsættende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de øvrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem målinger af metadon. Vi viser, at præ-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved måling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at præ-analytisk variation bør være inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi undersøgte også, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for mængden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke belæg for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en højere R/S ratio blandt de afdøde end tidligere reporteret i levende.

KW - Faculty of Health and Medical Sciences

M3 - Ph.D. thesis

BT - Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

PB - Museum Tusculanum

CY - København

ER -